|
ИИ оптимизирует разработку лекарств-антител
|
|
|
|
Белки эволюционировали, чтобы преуспеть во всем - от сокращения мышц до переваривания пищи и распознавания вирусов. Чтобы создать более качественные белки, в том числе антитела, ученые часто последовательно мутируют аминокислоты — элементы, из которых состоят белки, — в разных положениях, пока полученный белок не начнет выполнять улучшенные функции, например, вызывать более сильный иммунный ответ или более эффективно улавливать углекислый газ из атмосферы.
|
|
|
|
Но возможных аминокислотных последовательностей больше, чем песчинок в мире. А найти лучший белок и, следовательно, лучшее потенциальное лекарство зачастую дорого или невозможно.
|
|
|
|
Ученые из Стэнфорда разработали новый метод, основанный на машинном обучении, для более быстрого и точного прогнозирования молекулярных изменений, которые приведут к созданию более совершенных препаратов с антителами.
|
|
|
|
Этот подход, опубликованный в журнале Science 4 июля, сочетает в себе трехмерную структуру белкового каркаса с большими языковыми моделями, основанными на аминокислотной последовательности, и позволяет исследователям за считанные минуты находить редкие и желательные мутации, которые в противном случае были бы обнаружены только в результате тщательных экспериментов.
|
|
|
Возглавляемая Питером С. Кимом, профессором биохимии и научным сотрудником института химии Сарафана, и Брайаном Хи, доцентом кафедры химической инженерии, команда показала, что они могут усовершенствовать антитело к SARS-CoV-2, которое было одобрено FDA и было снято с производства из-за его неэффективности в отношении нового штамма в ноябре 2022 год. Их подход привел к 25-кратному повышению эффективности борьбы с вирусом.
|
|
|
|
"Многие усилия в области искусственного интеллекта и разработки лекарств сосредоточены на сборе огромного количества данных о том, насколько хорошо определенная молекула выполняет определенную задачу, чтобы компьютер мог узнать достаточно для разработки лучшей версии", - сказал Ким. "Что примечательно, так это то, что мы показали, что вместо большинства этих данных можно использовать структуру, и компьютер все равно будет учиться".
|
|
|
|
"Теперь больше антител действительно могут быть оптимизированы", - сказал Хи, который также является исследователем инноваций в Институте Arc.
|
|
Согнутый в форме
|
|
|
|
Сталкиваясь с проблемой поиска наилучшей аминокислотной последовательности, ученые часто создают миллионы и тестируют их на миниатюрных, упрощенных версиях биологических систем. Они надеются, что лучшее лекарство в блюде будет также лучшим лекарством для людей.
|
|
|
|
"Это требует много предположений и проверок", - сказал Хи. "Цель многих интеллектуальных алгоритмов - исключить из этого процесса догадки".
|
|
|
|
Чтобы ускорить этот процесс, ученые разработали алгоритмы машинного обучения, подобные ChatGPT, которые обучаются на аминокислотных последовательностях миллионов белков для прогнозирования желаемых мутаций.
|
|
|
|
Однако эти модели часто указывают ученым на последовательности, которые после получения в лаборатории становятся нестабильными или хуже, чем в исходном состоянии.
|
|
|
|
Отчасти это объясняется тем, что функция белка зависит не только от последовательности аминокислот, но и от трехмерной структуры этой последовательности. Например, чтобы вызвать иммунный ответ, антитела должны иметь правильную форму, чтобы связываться с молекулами, которые находятся на поверхности вирусов.
|
|
|
|
По мнению команды, ключом к разработке более совершенного алгоритма прогнозирования была структура. Таким образом, они ограничили длинный список возможных полезных мутаций — согласно модели large language, основанной на последовательности, - только теми, которые сохраняли трехмерную форму исходного белка.
|
|
Испытательная площадка
|
|
|
|
В декабре 2022 года команда испытала его на недавно прекращенной терапии антителами к SARS-CoV-2.
|
|
|
|
"Преобладающая теория заключалась в том, что попытки усовершенствовать это антитело потерпят неудачу", - сказал Варун Шанкер, студент-медик, аспирант кафедры биофизики и ведущий автор исследования. "Вирус был слишком умен. Он эволюционировал по мере того, как распространялся среди миллионов людей, чтобы точно знать, как мутировать, чтобы избежать появления этих антител".
|
|
|
|
Использование моделей, основанных исключительно на последовательности, для оптимизации белка привело к скромному двукратному повышению эффективности. Но благодаря их подходу, ориентированному на структуру, команда добилась увеличения в 25 раз.
|
|
|
|
"Мы наконец-то смогли справиться с вирусом", - сказал Шанкер, который также является участником учебной программы по взаимодействию химии и биологии в Sarafan ChEM-H.
|
|
Обучая старую модель новым трюкам
|
|
|
|
Большинство усилий по использованию ИИ для создания более совершенных лекарств основаны на "обучении" или "контроле" модели, что предполагает получение огромного количества данных о функциях и характеристиках уникальных белковых последовательностей. Этот подход требует много времени, и в результате получается модель, адаптированная к конкретному белку, выполняющему конкретную задачу.
|
|
|
|
Эта модель не требует каких-либо данных о том, что делает белок, насколько хорошо он это делает, или каких-либо лабораторных экспериментов. Поскольку структура тесно связана с функцией, координаты белка становятся показателем производительности.
|
|
|
|
Для работы с антителами к COVID они ограничили структуру не только самим антителом, но и антителом, когда оно связывается с вирусом. Таким образом, их модель "выучила" некоторые правила связывания антител без необходимости в обучении.
|
|
|
|
Первые эксперименты показали, что этот подход применим и к другим видам белков, таким как ферменты, которые помогают катализировать химические реакции в нашем организме. На данный момент исследователи обнаружили, что модель указывает ученым на десятки белков, и в среднем половина из них лучше, чем предполагалось изначально.
|
|
|
|
Этот инструмент может быть полезен для быстрого реагирования на возникающие или эволюционирующие заболевания. Он также снижает барьер для создания более эффективных лекарств.
|
|
|
|
Более сильные лекарства означают, что необходимы более низкие дозы, что означает, что данное количество может принести пользу большему числу пациентов. Для таких инфекционных заболеваний, как ВИЧ, когда исследования показали, что большие, но нечастые дозы антител могут защитить пациентов от инфекции, это может иметь решающее значение.
|
|
|
|
Команда делает свою модель и код доступными для всех желающих.
|
|
|
|
"Это захватывающий пример того, как глубокое обучение может демократизировать процесс создания более качественных белков", - сказал Шанкер. "Это не только позволяет людям разрабатывать новые лекарства, но и открывает новые области научных исследований, которые ранее были недоступны".
|
|
|
|
Источник
|
