|
Белковые последовательности не встречающиеся в природе
|
|
|
|
Функция белка определяется его структурой, а структура — то, как сворачивается белок, — определяется последовательностью аминокислот, из которых состоят белки. Многие методы создания новых белков, в том числе таких, которые могли бы связываться с молекулами, вызывающими заболевания в наших клетках, включают в себя двухэтапный процесс: сначала определяется структура, а затем система машинного обучения генерирует набор последовательностей, которые потенциально могут принять эту структуру.
|
|
|
|
В природе множество различных аминокислотных последовательностей могут сворачиваться в одну и ту же структуру. В то же время одна аминокислотная последовательность может принимать разные структуры в зависимости от гибкости белка или функционального триггера. Таким образом, когда исследователи используют искусственный интеллект для создания новых белков, задача состоит в том, чтобы научить ИИ «видеть», что существует множество потенциально полезных вариантов — что многие последовательности могут принимать одну и ту же структуру.
|
|
|
|
«На протяжении многих лет в этой области успех измерялся тем, может ли модель воспроизвести белковую последовательность, которую отобрала эволюция. Наша работа показывает, что это не лучший показатель для создания белков», — говорит Эми Э. Китинг, заведующая кафедрой биологии, профессор биологии имени Джея А. Стейна (1968), профессор биологической инженерии и старший автор статьи, недавно опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
|
|
|
|
|
|
|
PottsMPNN — новая система машинного обучения, разработанная на биологическом факультете. Она учитывает физические принципы, определяющие структуру и стабильность белков, что позволяет улучшить генерацию последовательностей и прогнозирование того, как мутации повлияют на стабильность белка. Другими словами, модель лучше понимает энергетический ландшафт последовательности, то есть взаимосвязь между идентичностью каждой аминокислоты и стабильностью белка.
|
|
|
|
Добавление этой системы в процесс разработки белков позволит исследователям создавать структурно возможные белки с последовательностями, которые не похожи на последовательности ни одного из существующих природных белков.
|
|
|
|
«Если мы думаем о совершенно новой, искусственно созданной структуре, то у нас не будет природной последовательности, с которой можно было бы ее сравнить, — говорит аспирант и ведущий автор исследования Фостер Бирнбаум. — На самом деле нас интересует, насколько вероятно, что сгенерированные последовательности свернутся в желаемую структуру, насколько хорошо модель понимает энергетический ландшафт последовательности и насколько точно она может предсказать влияние мутаций на стабильность белка».
|
|
|
|
Точно так же, как искусственный интеллект в последнее время стал причиной кардинальных социальных изменений, машинное обучение повлияло на темпы и масштабы фундаментальных биологических исследований. Лишь недавно стало возможным надежно использовать вычислительную модель для создания структуры или последовательности белка. Однако, пожалуй, самая популярная на сегодняшний день модель была представлена в 2022 году.
|
|
|
|
«Для такой быстро развивающейся области, как машинное обучение в биологии, эта модель до сих пор не превзойденна. Мы пытаемся понять, почему так происходит и что именно делает эту модель такой полезной», — говорит Бирнбаум.
|
|
|
|
Бирнбаума в первую очередь заинтересовало стратегическое применение того, что исследователи называют «шумом», то есть добавление вариаций в структуру белка в процессе обучения. «Шум» снижает склонность модели к чрезмерному копированию нативных последовательностей, увеличивая разнообразие структур, для которых она может генерировать последовательности.
|
|
|
|
В PottsMPNN также используется попарное распределение для учета взаимодействий между аминокислотами. Способность учитывать физические взаимодействия между всеми 20 возможными вариантами последовательностей в двух позициях белка — ключевая причина, по которой PottsMPNN более точно моделирует энергетический ландшафт последовательностей, чем другие методы.
|
|
|
|
Наконец, по словам Бирнбаума, при обучении модели PottsMPNN они использовали наборы эволюционно родственных последовательностей, чтобы научить модель тому, как разные последовательности могут принимать одну и ту же свернутую структуру.
|
|
|
|
Бирнбаум признает, что попытка отойти от привязки к нативным последовательностям и включить в модель эволюционную информацию в некотором смысле все же означает зависимость от них. Но команде PottsMPNN удалось продемонстрировать, что по мере того, как модель всё меньше зависит от нативных последовательностей, улучшается структурная совместимость и прогнозирование энергии, в том числе для новых белков.
|
|
|
|
"Если мы сможем создавать любые белки, какие захотим, это позволит нам заняться потенциально пугающими по масштабу задачами в области биологической инженерии, — говорит Бирнбаум. — Это трудная задача, но я с оптимизмом смотрю на прогресс в биологии в этом столетии".
|
|
|
|
Бирнбаум надеется, что модель можно будет усовершенствовать и адаптировать под конкретную задачу, что в прошлом приводило к более точным прогнозам, например, о результатах или последствиях той или иной мутации.
|
|
|
|
В конечном счёте, по словам Китинга, "наши методы приближают нас к созданию полезных, ранее не встречавшихся в природе белков для различных применений, закладывая при этом прочную основу для будущих достижений".
|
|
|
|
Источник
|
