ИИ-метод используется для создания искусственных белков
Дизайн белков направлен на создание индивидуальных антител для терапии, биосенсоров для диагностики или ферментов для химических реакций. Международная исследовательская группа разработала метод создания новых крупных белков, более совершенных, чем раньше, и получения их с желаемыми свойствами в лабораторных условиях. Их подход предполагает новый способ использования возможностей программного обеспечения на базе искусственного интеллекта Alphafold2, за которое в 2024 году была присуждена Нобелевская премия по химии.
Являясь строительными блоками, транспортными системами, ферментами или антителами, белки играют жизненно важную роль в нашем организме. Поэтому исследователи пытаются воссоздать их или создать так называемые новые белки, которые не встречаются в природе. Такие искусственные белки предназначены, например, для связывания с определенными вирусами или транспортировки лекарств. Ученые все чаще используют машинное обучение для их разработки.
Недавно достижения в этой области были отмечены Нобелевской премией по химии: в этом году Нобелевская премия была присуждена Дэвиду Бейкеру, пионеру разработки белка de novo, и разработчикам программного обеспечения Alphafold2 Демису Хассабису и Джону Джамперу. Это программное обеспечение позволяет с высокой точностью предсказывать белковые структуры на компьютере.
Международная команда под руководством Хендрика Дитца, профессора биомолекулярной нанотехнологии Мюнхенского технического университета (TUM), и Сергея Овчинникова, профессора биологии Массачусетского технологического института, разработала метод, который использует точное предсказание структуры Alphafold2 в сочетании с так называемым методом градиентного спуска для эффективного проектирования белков. Их исследование опубликовано в журнале Science.
Градиентный спуск - распространенный метод оптимизации модели. В пошаговом процессе его можно использовать для выявления отклонений от желаемой целевой функции и корректировки параметров до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный результат.
При проектировании белков градиентный спуск может быть использован для сравнения структуры новых белков, предсказанной AlphaFold2, с желаемой структурой белка. Это позволяет ученым дополнительно оптимизировать недавно разработанную аминокислотную цепочку и полученную структуру. Последнее в значительной степени определяет стабильность и функционирование белка и зависит от тонких энергетических взаимодействий.
Виртуальное наложение строительных блоков
Новый метод позволяет создавать новые белки больших размеров лучше, чем раньше, и придавать им желаемые свойства, например, точно связываться с другими белками. Процесс их создания отличается от предыдущих подходов несколькими аспектами.
"Мы разработали технологический процесс для новых белков таким образом, что изначально не обращаем внимания на пределы физических возможностей. Обычно в каждой точке аминокислотной цепочки используется только один из 20 возможных строительных блоков. Вместо этого мы используем вариант, в котором все возможности практически совмещены", - говорит Кристофер Франк, докторант кафедры биомолекулярных нанотехнологий и первый автор исследования.
Эта виртуальная суперпозиция не может быть напрямую преобразована в реально производимый белок. Но она позволяет многократно оптимизировать белок. "Мы улучшаем расположение аминокислот в течение нескольких итераций, пока новый белок не будет максимально приближен к желаемой структуре", - говорит Фрэнк. Затем эта оптимизированная структура используется для определения аминокислотной последовательности, которая может быть собрана в белок в лабораторных условиях.
Главный тест: насколько предсказания оправдываются в реальной жизни?
Окончательный тест для всех вновь разработанных белков: соответствует ли фактическая структура прогнозируемой конструкции и желаемой функции? Используя новый метод, команда разработала более 100 белков виртуально, произвела их в лаборатории и протестировала экспериментально. "Мы смогли показать, что конструкции, которые мы спроектировали, очень близки к тем, которые на самом деле производятся", - говорит Фрэнк.
Используя свой новый метод, они смогли получить белки, состоящие из 1000 аминокислот. "Это приближает нас к размеру антител, и, как и в случае с антителами, мы можем интегрировать в такой белок несколько желаемых функций", — объясняет Дитц. - Это могут быть, например, мотивы для распознавания и подавления патогенных микроорганизмов".
