|
Перепрограммирование тканей для ускорения заживления ран
|
|
|
|
Исследователи из PSI и ETH Zurich взяли клетки соединительной ткани, которые были механически перепрограммированы так, чтобы они напоминали стволовые клетки, и трансплантировали их в поврежденную кожу. В своем лабораторном эксперименте они смогли показать, что это может способствовать заживлению ран. Зрелые соматические клетки можно превратить обратно в молодые клетки, подобные стволовым клеткам, с помощью удивительно простого механического стимула. С помощью этого метода исследователи теперь частично перепрограммировали фибробласты и успешно трансплантировали их в модель старой, поврежденной ткани кожи в лабораторном эксперименте. Им удалось показать, что модель кожной ткани действительно можно омолаживать и что травмы заживают лучше. Исследователи под руководством Г.В. Шивашанкар, руководитель лаборатории наномасштабной биологии в PSI и профессор механогеномики в ETH Zurich, опубликовал свои результаты в журнале Aging Cell.
|
|
|
|
Фибробласты еще не являются полностью дифференцированными клетками, а это означает, что они могут развиваться в различные типы соединительной ткани. Они играют важную роль в регенерации кожи и заживлении ран. Шивашанкару и его команде удалось превратить эти фибробласты обратно в клетки, частично похожие на стволовые клетки. В отличие от истинных, так называемых плюрипотентных стволовых клеток, которые могут развиться практически в любой тип клеток, фибробласты, подобные стволовым клеткам, ограничены соединительной тканью. Тем не менее, они находятся в более фундаментальном состоянии и имеют даже более разные пути развития, чем настоящие фибробласты. Что делает эту технику такой особенной, так это то, что исследователи не использовали генную инженерию или химические вещества, а полностью перепрограммировали клетки посредством механической стимуляции. Для этого они сначала поместили фибробласты в матрицу из фибронектина — белка, к которому клетки могут прикрепляться. Узкая ячейка матрикса означает, что во время деления клеток в каждом корпусе остается место только для четырех фибробластов. Если фибробласты продолжают делиться, они вынуждены распространяться в третьем измерении, то есть вверх.
|
|
|
«Удивительная вещь, — говорит Г.В. Шивашанкар, «заключается в том, что информация, хранящаяся об их форме и функциях, кажется, теряется во время этого перехода. В некотором смысле они забывают, для чего они изначально были здесь». Следовательно, фибробласты становятся клетками, подобными стволовым клеткам, просто растущими в пространственно ограниченных условиях. «Важно выбрать такую плотность матрицы, чтобы исходная клетка не сжималась, потому что в этом случае клетка погибнет», — продолжает Шивашанкар. «Клетка должна столкнуться с барьером только после деления; тогда она трансформируется». И испытания показывают, что он делает это чрезвычайно эффективно. Исследователи сравнительно легко получили большое количество фибробластов, подобных стволовым клеткам. Шивашанкар и его коллеги опубликовали эти промежуточные достижения в 2018 и 2020 годах. Настоящее исследование основано на их предыдущем триумфе. В своем эксперименте исследователи взяли старые клетки из реальной кожи, перепрограммировали их, чтобы они стали фибробластами, подобными стволовым клеткам, используя свою технику, а затем вставили их в модель старой, поврежденной ткани кожи в лаборатории.
|
|
|
|
«Клетки снова начали производить больше белков, чтобы сформировать новую кожу. Регенерация и заживление ран происходили значительно быстрее по сравнению с трансплантацией немодифицированных клеток», — сообщает Шивашанкар. Это произошло потому, что перепрограммирование также стирало функциональные ошибки, накопленные старыми клетками в процессе старения. Точно так же, как переформатирование жесткого диска ускоряет запуск вновь установленных программ. Исследование группы мотивировано тем фактом, что современные методы лечения обширных повреждений кожи ограничены. Так называемая клеточная терапия применяется, например, при ожогах: при этом здоровые ткани удаляются из других участков тела пациента и прививаются к поврежденному участку. Альтернативно можно трансплантировать клеточную ткань другого человека. Однако оба метода имеют свои ограничения. Ткань, пересаженная от донора, может вызвать реакцию отторжения. А у пожилых людей часто бывает трудно получить достаточное количество собственной кожи пациента.
|
|
|
|
Частично перепрограммированные фибробласты, подобные стволовым клеткам, предлагают решение. Их отличительная особенность в том, что они недифференцированы, так сказать, в юношеском состоянии. В зависимости от среды, в которой они оказались, они созревают и превращаются в разные типы клеток, в том числе в клетки кожи. Идея перепрограммирования клеток возникла в 2006 году. Тогда японский исследователь Шинья Яманака нашел способ генетически манипулировать зрелыми клетками, чтобы превратить их обратно в стволовые клетки. Открытие произвело сенсацию, ведь до этого считалось, что это невозможно. До сих пор стволовые клетки извлекали из костного мозга или крови доноров, например, для лечения рака крови. Однако Яманака обнаружил четыре гена, которые запускают перепрограммирование клетки: так называемые «факторы Яманаки». Когда они имплантируются в клетку, она становится тем, что с тех пор стало известно как iPS-клетка (индуцированная плюрипотентная стволовая клетка). В 2012 году Яманака был удостоен Нобелевской премии по медицине за свое открытие.
|
|
|
|
С тех пор многочисленные команды по всему миру исследовали, как iPS-клетки можно использовать в клеточной терапии и существуют ли другие способы обратить их развитие вспять, помимо генной инженерии. Генетические манипуляции остаются спорными с этической точки зрения. Также было показано, что iPS-клетки имеют тенденцию к размножению, как опухоли. Некоторые исследовательские группы работают над предотвращением этого побочного эффекта. Другие изучают биохимические методы вместо генной инженерии; здесь трансформация в стволовые клетки запускается введением специальных молекул. Группа Шивашанкара в PSI, в свою очередь, является мировым лидером в области механического перепрограммирования. Одним из вопросов, которые в настоящее время исследует группа PSI, являются точные механизмы, вызывающие перепрограммирование в результате заключения. В течение многих лет Шивашанкар и его команда исследовали, как геометрия клеток связана с экспрессией генов. В зависимости от того, как ДНК упакована и, возможно, сужена внутри ядра клетки, чтение определенных генов может оказаться невозможным, что, в свою очередь, приводит к определенным заболеваниям. В ходе этих исследований группа обучила компьютерную программу с помощью искусственного интеллекта распознавать соответствующие особенности на изображениях ядер клеток, тем самым улучшая раннюю диагностику заболеваний.
|
|
|
|
В завершение своих текущих результатов исследований по заживлению ран команда теперь планирует провести эксперименты на настоящей человеческой коже, которая не была выращена в лаборатории. Шивашанкар убежден, что они смогут повторить свой предыдущий успех. Более того, эти открытия принесут пользу не только медицинским применениям. «Косметическое применение также возможно, — говорит Шивашанкар, — потому что, в принципе, мы можем создавать новые ткани из старых». Помимо кожной ткани, возможна также регенерация мышечных или мозговых клеток. «В любом случае, этот метод потенциально может позволить нам стареть более здоровым образом». Более того, методика настолько проста, что, в принципе, ее может применить любой студент-медик. И это соответствует общей тенденции к персонализированной медицине, в которой вещества подбираются индивидуально для каждого пациента. В этом случае клетки фактически являются собственными, и никакие инородные материалы не привносятся вообще. После публикации первой статьи несколько фармацевтических компаний уже выразили заинтересованность в усовершенствовании этого процесса. Хотя пройдет еще несколько лет, прежде чем появятся клинические применения, Шивашанкар говорит: «Мы очень воодушевлены тем, куда нас приведут эти исследования».
|
|
|
|
Источник
|
