|
Свиное ГМ-легкое пересадили пациенту со смертью мозга
|
|
|
|
Китайские исследователи впервые в мире пересадили пациенту с подтвержденной смертью мозга легкое генно-модифицированной свиньи. Орган сохранял жизнеспособность и функциональность на протяжении девяти дней эксперимента, хотя без осложнений не обошлось. Статья опубликована в журнале Nature Medicine.
|
|
|
|
Идея пересаживать человеку органы животных (ксенотрансплантация) возникла довольно давно, но путь к ее практическому применению открыли системы редактирования генома, в том числе CRISPR-Cas. С их помощью можно удалить основные антигены животного, вставить в геном человеческие гены и инактивировать встроенные вирусы, чтобы повысить совместимость тканей с организмом человека.
|
|
|
|
Первые эксперименты по трансплантации генно-модифицированных свиных почек и сердец проводили у пациентов со смертью мозга, с тех пор и тот, и другой орган пересаживали и полностью живым людям в США. Китайские исследователи в мае 2025 года сообщили о первой пересадке свиной ГМ-печени вдобавок к собственной человеку со смертью мозга и печеночной недостаточностью — орган проработал 10 дней, и его планово удалили. Легкое — более сложный для трансплантации орган, поскольку легко повреждается и контактирует с окружающим воздухом (что повышает опасность инфицирования), и подобных экспериментов с ним до сих пор не проводили.
|
|
|
|
|
|
|
Для подготовки к пересадке китайская компания Clonorgan Biotechnology внесла в геном свиньи породы бама сян шесть модификаций: выключили гены GGTA1, B4GALNT2 и CMAH, отвечающие за продукцию ксеноантигенов, и вставили человеческие гены CD55, CD46 и TBM, регулирующие систему комплемента и модулирующие иммунный ответ. Синь Сюй (Xin Xu) из Гуанчжоуского медицинского университета с коллегами забрали левое легкое у самца ГМ-свиньи возрастом 22 месяца и массой 70 килограмм и подготовили его к трансплантации.
|
|
|
|
Реципиентом стал 39-летний мужчина с подтвержденной смертью мозга после кровоизлияния, который в силу противопоказаний не мог стать донором органов. Операцию провели путем медианной стернотомии, время холодовой ишемии составило 206 минут. За день до операции начали проводить иммуносупрессию кроличьим тимоглобулином, микофенолата мофетилом и такролимусом, последние два препарата и метилпреднизолон после этого вводили ежедневно. Послеоперационная иммуносупрессия и противовоспалительная терапия включали также басиликсимаб, ритуксимаб, экулизумаб, тофацитиниб и белатацепт.
|
|
|
|
Пациенту проводили постоянный мониторинг физиологических, биохимических и иммунологических показателей, а также выполняли биопсии трансплантата. После реперфузии пересаженное легкое сохраняло жизнеспособность, экспрессировало человеческие трансгены и функционировало, фракция усвоенного в нем кислорода составляла 40 процентов. Рентгенограммы через 6 и 24 часа показывали снижение прозрачности легочной ткани. Через сутки после вмешательства КТ выявила уплотнение в нижней части легкого, напоминающее первичную дисфункцию трансплантата (возможно, из-за реперфузионного повреждения). Гистологически определялся тяжелый воспалительный отек с инфильтрацией CD68-положительными клетками и повышенным уровнем интерлейкинов 6 и 10. Уровни В- и NK-клеток колебались в раннем послеоперационном периоде, уровень Т-клеток постепенно возрастал, начиная с третьего дня.
|
|
|
|
На третий и шестой дни после вмешательства в ксенографте наблюдались отложения иммуноглобулина G вдоль альвеолярных перегородок, к девятому дню они значимо уменьшились. Уровень иммуноглобулина М сначала был низким, но возрос к девятому дню, что свидетельствует о вторичной иммунной активации. Начиная с третьего дня также наблюдалась выраженная активация системы комплемента. Признаков активной инфекции, в том числе вызванной свиными патогенами, не было. Трансплантат сохранял жизнеспособность на протяжении 216 часов эксперимента, острого отторжения не произошло, гемодинамические параметры оставались стабильными. По истечении запланированного срока реципиента отключили от систем жизнеобеспечения.
|
|
|
|
Пилотный эксперимент показал принципиальную возможность ксенотрансплантации легкого генно-модифицированной свиньи без острого отторжения. Тем не менее, несмотря на модификации, наблюдался выраженный иммунный ответ, как клеточный, так и гуморальный. Это свидетельствует о необходимости доработки протокола иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии, в первую очередь путем включения в него блокады сигнального пути CD40 и супрессии интерлейкинов и системы комплемента.
|
|
|
|
Источник
|
