|
ИИ дает средства для создания биомолекул
|
|
|
|
Когда доктор Ширан Барбер-Цукер присоединилась к лаборатории профессора Сарела Флейшмана в качестве научного сотрудника, она решила осуществить свою экологическую мечту: разбить пластиковые отходы на полезные химические вещества. У природы есть хитрые способы разложения твердых материалов: мертвые деревья, например, перерабатываются грибами белой гнили, ферменты которых разлагают древесину на питательные вещества, которые возвращаются в почву. Так почему бы не использовать те же ферменты для разложения техногенных отходов? Проблема Барбера-Цукера заключалась в том, что эти ферменты, называемые универсальными пероксидазами, печально известны своей нестабильностью. «Эти природные ферменты — настоящие примадонны; с ними чрезвычайно трудно работать», — говорит Флейшман из отдела биомолекулярных наук Института науки Вейцмана.
|
|
|
|
За последние несколько лет его лаборатория разработала вычислительные методы, которые используются тысячами исследовательских групп по всему миру для разработки ферментов и других белков с повышенной стабильностью и дополнительными желаемыми свойствами. Однако для применения таких методов необходимо знать точную молекулярную структуру белка. Обычно это означает, что белок должен быть достаточно стабильным, чтобы образовывать кристаллы, которые можно облучать рентгеновскими лучами, чтобы выявить их структуру в 3D. Затем эта структура корректируется с использованием лабораторных алгоритмов для создания улучшенного белка, не существующего в природе. Но если исходный белок невозможно получить даже в лаборатории или он слишком хрупок, чтобы образовывать кристаллы, как в случае с универсальными пероксидазами, такие попытки улучшения могут зайти в тупик.
|
|
|
Тем не менее Барбер-Цукер рискнула с ферментами примадонны, и ее время было сверхъестественным. С 1980-х годов предпринимались попытки обойти необходимость кристаллизации путем предсказания трехмерной структуры белка по его последовательности ДНК, но для сложных белков, таких как пероксидазы, эти предсказания были ненадежными. Тем не менее в конце 2020 года, через несколько недель после начала работы над проектом, предсказанные Барбер-Цукер структуры ферментов неожиданно оказались на удивление надежными. Оказалось, что именно в это время компания Google DeepMind и несколько университетских исследовательских групп усовершенствовали методы прогнозирования структуры на основе искусственного интеллекта (ИИ) до такой степени, что они стали очень точными. Это изменило правила игры: этот подход привел к предсказанным моделям, которые почти так же точны, как и модели, полученные экспериментально с помощью кристаллографии.
|
|
|
|
Вооружившись новыми структурами, Барбер-Цукер вместе с коллегами — Владимиром Минделем и Джонатаном Дж. Вайнштейном, студентами лаборатории Флейшмана, а также профессором Мигелем Алькальде и доктором Евой Гарсия Руис из Института катализа в Мадриде — достигли ранее немыслимо. Исследователи уже описали структуру только одного фермента из универсального семейства пероксидаз, и этот проект занял у группы экспертов около десяти лет. Теперь, менее чем за шесть месяцев и без какого-либо предварительного опыта работы с ферментами, разлагающими древесину, Барбер-Цукер и его коллеги смогли спроектировать, произвести и проанализировать стабильные варианты трех универсальных пероксидаз, оригинальные версии которых в прошлом не могли быть получены в лаборатория. В качестве отправной точки ученые использовали 3D-модели на основе искусственного интеллекта. Они применили к этим моделям алгоритм, созданный в лаборатории Флейшмана под названием «Универсальный магазин восстановления белков», или PROSS, который проектирует измененный белок на компьютере для улучшения его свойств по запросу.
|
|
|
|
Такой комбинированный подход открывает огромный спектр возможностей. «Миллионы потенциально ценных белков, которые когда-то не могли быть получены биохимически, теперь находятся в пределах досягаемости для исследований и использования в биомедицине и химии», — говорит Флейшман. Он имеет в виду тот факт, что трехмерные структуры были экспериментально решены менее чем для 0,05% миллионов природных белков, последовательность ДНК которых известна, и что около половины всех белков в природе не могут быть эффективно экспрессированы и протестированы в лаборатории. «Эти белки — темная материя биологии — у ученых нет возможности точно определить, что они делают. В предыдущих исследованиях дизайна белков нашим первым вопросом было: «Есть ли у нас структура белка, на котором мы хотим сосредоточиться?» Но теперь этот вопрос стал неактуален, мы можем обойтись со структурой или без нее, и это настоящий поворотный момент».
|
|
|
|
Дизайн лекарств — это одна из областей, в которой можно сразу же извлечь выгоду из этого прогресса. Например, антитела, созданные на лабораторных животных, должны быть адаптированы к людям, прежде чем их можно будет использовать в клинических условиях — трудоемкий процесс, включающий кристаллизацию и изменение многочисленных участков молекулы животного. Ожидается, что новое достижение сделает этот и другие процессы создания антител намного более эффективными и действенными. Экологические приложения, первоначальное обоснование этого исследования, являются еще одним многообещающим направлением. Ферменты, разлагающие древесину, можно было бы, например, адаптировать для переработки твердых сельскохозяйственных отходов. Вместо того, чтобы сжигать такие отходы или растворять их с помощью загрязняющих химических веществ, как это часто делается сегодня, можно с помощью универсальных пероксидаз расщепить их на сахара, которые можно ферментировать в биотопливо. Тогда фермеры смогут осуществлять переработку в небольших биореакторах.
|
|
|
|
Ферменты также могут быть разработаны для разложения загрязнителей окружающей среды. Фактически, Барбер-Цукер уже показала, что ее улучшенные ферменты могут воздействовать на особенно стойкие загрязняющие красители. Она также обнаружила, что каждый из трех улучшенных ферментов в лабораторных условиях продемонстрировал разную активность и что каждый из них специализируется на разложении различных компонентов древесины, что позволяет предположить, что они могут действовать синергетически. Важно отметить, что все три фермента оказались удивительно стабильными и устойчивыми к нагреванию, что является важным свойством для их использования в промышленности. Сейчас Барбер-Цукер стремится разработать ферментный «коктейль», в котором дюжина различных ферментов, в том числе ее универсальные пероксидазы, будут работать синергетически, чтобы расщеплять древесные отходы на биотопливо или другие полезные материалы. А как насчет ее видения переработки твердого пластика с использованием этих ферментов? «Это все еще мечта, но она может стать реальностью в ближайшем будущем», — говорит она. Исследование было опубликовано в Журнале Американского химического общества.
|
|
|
|
Источник
|
